Venlafaksyna w okresie karmienia piersią – czy jest bezpieczna dla niemowląt?

Czy leczenie depresji poporodowej jest bezpieczne dla niemowląt?

Ryzyko ekspozycji niemowląt karmionych piersią na venlafaksynę i jej metabolity pozostaje w większości przypadków poniżej progu bezpieczeństwa, co wykazano w kompleksowej analizie z wykorzystaniem modelowania fizjologicznego. Badanie opublikowane w Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics dostarcza istotnych danych dla lekarzy podejmujących decyzje o leczeniu depresji poporodowej u matek karmiących piersią.

Depresja i lęk w okresie poporodowym dotykają około 15-20% kobiet, a jednocześnie rośnie popularność karmienia piersią jako optymalnego sposobu żywienia niemowląt. W związku z tym coraz więcej kobiet może potrzebować leczenia przeciwdepresyjnego podczas laktacji. Obecne wytyczne zalecają indywidualną ocenę ryzyka i korzyści, jednak brakuje szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania venlafaksyny u matek karmiących.

Czy mechanizm venlafaksyny wpływa na bezpieczeństwo laktacji?

Venlafaksyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny stosowanym w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Lek jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, z mniejszym udziałem CYP2C9 i CYP2C19, do aktywnego metabolitu O-desmethylvenlafaksyny (ODV). Zarówno venlafaksyna, jak i ODV wykazują podobną skuteczność przeciwdepresyjną, dlatego istotna jest ocena łącznego stężenia obu substancji aktywnych. Polimorfizmy genetyczne CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C19 mogą znacząco wpływać na metabolizm venlafaksyny i powstawanie ODV, co przekłada się na zmienność ekspozycji na lek u różnych pacjentek. Najczęstsze działania niepożądane venlafaksyny obejmują nudności, bóle głowy, zawroty głowy i zaparcia, jednak rzadko raportowano te objawy u niemowląt eksponowanych na venlafaksynę i ODV poprzez mleko matki.

Badacze opracowali model PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic) z wykorzystaniem symulatora Simcyp (wersja 21), aby przewidzieć stężenia venlafaksyny i ODV w osoczu matek karmiących oraz ich niemowląt. Model uwzględniał różne formułacje leku (o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu), złożone procesy absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, a także ontogenezę enzymów u niemowląt i zmieniające się wzorce karmienia. Opracowany model PBPK uwzględniał również interakcje lek-gen (DGI) związane z polimorfizmami CYP2D6 i CYP2C19, co pozwoliło na symulację ekspozycji dla różnych wariantów genetycznych.

Do weryfikacji modelu wykorzystano dane z badań klinicznych, w tym dane od zdrowych dorosłych po pojedynczej dawce dożylnej venlafaksyny i desvenlafaksyny (ODV), a także po pojedynczej dawce doustnej venlafaksyny w formulacjach IR i ER. Dodatkowo wykorzystano dane z badań interakcji lekowych z chinidyną (inhibitor CYP2D6), ketokonazolem (inhibitor CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19) oraz cymetydyną (inhibitor CYP2D6), które posłużyły do weryfikacji udziału poszczególnych izoenzymów CYP w eliminacji venlafaksyny i ODV.

Czy symulacje PBPK pomagają ocenić ryzyko dla niemowląt?

Wyniki symulacji wykazały, że u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 (poor metabolizers, PM) stężenia venlafaksyny są wyższe, a ODV niższe w porównaniu z osobami z szybkim metabolizmem (extensive metabolizers, EM). Co istotne, łączna ekspozycja na obie substancje aktywne pozostawała podobna niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6, co potwierdzono w badaniach klinicznych.

Dla matek karmiących przyjmujących maksymalną dawkę venlafaksyny ER (225 mg raz dziennie), oszacowana średnia względna dawka dzienna dla niemowlęcia (RIDD) wynosiła od 3,8% (dla matek będących EM dla wszystkich badanych enzymów) do 7,6% (dla matek będących PM dla wszystkich badanych enzymów), z maksymalną wartością 17,6%. Wartości te są generalnie zgodne z danymi klinicznymi, gdzie średnia RIDD wynosiła 7,2% (zakres 3,0-13,3%). Chociaż maksymalna przewidywana RIDD przekracza nominalny próg bezpieczeństwa 10%, warto zauważyć, że maksymalna przewidywana dzienna dawka dla niemowlęcia (IDD) pozostaje znacznie niższa (15-krotnie) od progu toksyczności (10 mg/kg) określonego w retrospektywnej analizie korelacji dawka-toksyczność dla venlafaksyny u pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 19 lat.

Symulacje ekspozycji niemowląt na venlafaksynę i ODV przeprowadzono dla czterech grup wiekowych (poniżej 1 tygodnia, 1 tydzień do 1 miesiąca, 1-6 miesięcy, 6-12 miesięcy), uwzględniając polimorfizmy CYP u matek i niemowląt, ontogenezę enzymów, dojrzewanie funkcji nerek oraz naturalne zmiany we wzorcach karmienia i spożyciu pokarmu przez niemowlęta. Ekspozycja na obie substancje aktywne była konsekwentnie niższa u par matka-dziecko zaklasyfikowanych jako EM, w porównaniu z PM, i zmniejszała się wraz z wiekiem niemowląt.

W scenariuszach rzeczywistych, średnie maksymalne łączne stężenia substancji aktywnych (venlafaksyny i ODV) w osoczu niemowląt wynosiły od 6,3 do 27,3 ng/ml u par wszystkich EM, od 17,3 do 63,2 ng/ml u par z PM CYP2D6, oraz od 27,0 do 101 ng/ml u par wszystkich PM, w zależności od grupy wiekowej. Nawet w najgorszych scenariuszach, przy maksymalnych dawkach i zredukowanej aktywności UGT u najmłodszych niemowląt, ekspozycja pozostawała znacznie poniżej zakresu terapeutycznego dla dorosłych (195-400 ng/ml) i daleko od poziomów toksycznych raportowanych w przypadkach zatruć (1400-99000 ng/ml).

Analizy wrażliwości wykazały, że przewidywane wskaźniki mleko/osocze (M/P) dla venlafaksyny i ODV były stosunkowo niewrażliwe na zmiany zawartości tłuszczu w mleku, ale zmniejszały się około dwukrotnie przy zmianach pH (siara vs mleko dojrzałe). Oznacza to, że kliniczne oszacowania IDD i RIDD (oparte na wskaźnikach M/P 2-3) prawdopodobnie nie wzrosną znacząco w związku ze zmianami w projekcie badania. Warto zauważyć, że symulacje wykazały wyższy wskaźnik RIDD u matek przyjmujących tę samą dawkę dobową venlafaksyny w formie IR w porównaniu do formułacji ER, co jest istotne przy interpretacji dostępnych danych klinicznych wykorzystujących różne formulacje leku.

Jak model PBPK wspiera kliniczne decyzje w terapii laktacyjnej?

Do symulacji wykorzystano wirtualne populacje z biblioteki Simcyp, w tym zdrową populację północnoeuropejską dorosłych i dzieci. Parametry demograficzne, fizjologiczne i biochemiczne użyte do konstrukcji wirtualnej populacji dorosłych zostały wcześniej opisane w literaturze. W modelu pediatrycznym uwzględniono demografię (wiek, wzrost, masa ciała), fizjologię rozwojową (objętość tkanek, przepływ krwi, funkcja nerek, anatomia przewodu pokarmowego) oraz biochemię (albumina, ontogeneza CYP). Aby uwzględnić ontogenezę UGT, szczególnie UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 i UGT2B17, dostosowano dodatkowy klirens ODV w mikrosomach wątroby na podstawie danych literaturowych dotyczących poziomów UGT przy urodzeniu.

Badanie potwierdza, że zarówno polimorfizmy CYP, jak i ontogeneza enzymów wpływają na ekspozycję niemowląt na venlafaksynę i ODV, co może wyjaśniać znaczną zmienność obserwowaną w badaniach klinicznych. Nawet w skrajnych przypadkach, łączna ekspozycja na venlafaksynę i ODV nie osiąga poziomów związanych z ciężką toksycznością. Co ciekawe, w przypadku noworodka w wieku 1,6 tygodnia, stosunkowo wysokie stężenie ODV można było odtworzyć tylko przy założeniu ontogenezy na poziomie 60% dla komponentu UGT w eliminacji ODV, co jest fizjologicznie uzasadnione.

Przedstawiony model PBPK pozwala lepiej zrozumieć potencjalne źródła zmienności związane z ekspozycją na venlafaksynę i ODV zarówno u matek karmiących, jak i niemowląt, uwzględniając złożone czynniki, takie jak polimorfizmy genetyczne i zmieniająca się w czasie fizjologia. Dane te mogą uzupełniać istniejące dane kliniczne dotyczące laktacji i pomagać lekarzom oraz ich pacjentkom w podejmowaniu bardziej świadomych decyzji dotyczących stosowania venlafaksyny podczas karmienia piersią. Etyczne aspekty przepisywania venlafaksyny matkom karmiącym są związane z potencjalnym ryzykiem dla niemowlęcia bez zapewnienia bezpośredniej korzyści, dlatego poszerzenie istniejącej bazy wiedzy, szczególnie dotyczącej ekspozycji na venlafaksynę i ODV u karmionych piersią noworodków i niemowląt, może pomóc klinicystom i ich pacjentom w podejmowaniu bardziej świadomych decyzji.

Podsumowanie

Badanie opublikowane w Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics analizuje bezpieczeństwo stosowania venlafaksyny u matek karmiących piersią. Wykorzystując zaawansowany model PBPK, naukowcy wykazali, że ekspozycja niemowląt na lek i jego metabolit ODV pozostaje na bezpiecznym poziomie. Względna dawka dzienna dla niemowlęcia wynosi średnio od 3,8% do 7,6%, z maksymalną wartością 17,6%. Nawet w najgorszych scenariuszach, przy maksymalnych dawkach, stężenia pozostają znacznie poniżej zakresu terapeutycznego dla dorosłych i dalekie od poziomów toksycznych. Model uwzględnił różne formułacje leku, polimorfizmy genetyczne enzymów CYP, ontogenezę enzymów u niemowląt oraz zmieniające się wzorce karmienia. Badanie dostarcza istotnych danych wspierających podejmowanie świadomych decyzji klinicznych w leczeniu depresji poporodowej u matek karmiących piersią.