Kardiotoksyczność wenlafaksyny – analiza przypadków i zalecenia monitorowania

Czy VEN związany jest z kardiotoksycznością?

Przeprowadzona analiza retrospektywna bazy danych echokardiograficznych pozwoliła na identyfikację pięciu pacjentów z objawami kardiotoksyczności związanej ze stosowaniem wenlafaksyny (VEN), które były odwracalne po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Badanie miało na celu ocenę wpływu VEN na układ sercowo-naczyniowy oraz identyfikację potencjalnych czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Populację badaną stanowiło pięciu pacjentów (trzech kobiet i dwóch mężczyzn) w wieku od 51 do 87 lat, którzy byli leczeni wenlafaksyną w dawkach od 150 do 375 mg/dzień przez okres od 1,5 roku do ponad 15 lat. U wszystkich pacjentów zidentyfikowano objawy kardiotoksyczności, które nie mogły być przypisane innym przyczynom i były czasowo związane z terapią VEN.

Zaobserwowano szerokie spektrum zmian kardiologicznych u badanych pacjentów. U dwóch pacjentów wystąpiły zmiany elektrokardiograficzne i echokardiograficzne przypominające kardiomiopatię przerostową. U trzech pacjentów rozwinęła się niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) – w jednym przypadku do zaledwie 20%. Troje pacjentów doświadczyło migotania przedsionków. U wszystkich pacjentów obserwowano nadciśnienie tętnicze, a u jednej pacjentki stwierdzono ekstremalnie podwyższony poziom metylotyraminy (309 nmol/mL, zakres normalny 0,59-4,19), który znormalizował się po odstawieniu VEN.

Jakie objawy kliniczne obserwujemy u pacjentów?

Szczegółowa analiza poszczególnych przypadków ujawniła różnorodne manifestacje kardiotoksyczności VEN. Pacjentka #1, 52-letnia kobieta leczona VEN 150 mg/dziennie przez 1,5 roku z powodu opornej na leczenie migreny, rozwinęła duszność i nadciśnienie tętnicze (170/80 mmHg). W badaniu echokardiograficznym stwierdzono cechy apikalnej kardiomiopatii przerostowej oraz zmniejszenie globalnego odkształcenia podłużnego (GLS) do -15,9%. Po zmianie leczenia przeciwmigrenowego z VEN na fremanezumab, w ciągu roku obserwowano normalizację ciśnienia krwi, zmian w EKG oraz poprawę GLS do -21%.

Pacjentka #2, 51-letnia kobieta z przewlekłą anoreksją (BMI 15,4 kg/m²), leczona VEN 150 mg/dziennie przez 15 lat, rozwinęła nadciśnienie tętnicze (151/100 mmHg). Badanie echokardiograficzne wykazało wyraźny przerost lewej komory i znaczne zmniejszenie GLS do -13%. Badanie farmakogenetyczne wykazało fenotyp pośredniego metabolizera CYP2D6 (AS 1.0, genotyp *1/*4.001) oraz fenotyp ultraszybkiego metabolizera CYP2C19 (genotyp *17/*17). Po zmniejszeniu dawki VEN do 37,5 mg/dziennie nastąpiła normalizacja EKG i regresja nieprawidłowości echokardiograficznych.

Pacjentka #3, 77-letnia kobieta po wymianie zastawki mitralnej, początkowo przyjmowała VEN 150 mg/dziennie od października 2019 r., ze zwiększeniem do 300 mg/dziennie w kwietniu 2020 r. W październiku 2020 r. rozwinęła niewydolność serca z wyraźnym zmniejszeniem LVEF do 27%, podwyższonym NT-proBNP (3492 ng/L) i napadowym migotaniem przedsionków. Po zmniejszeniu dawki VEN do 150 mg/dziennie nastąpiła znaczna poprawa, z powrotem LVEF do 66% i normalizacją NT-proBNP. Gdy dawkę ponownie zwiększono do 375 mg/dziennie, do grudnia 2023 r. pacjentka ponownie doświadczyła niewydolności serca, z obniżeniem LVEF do 42% i wzrostem NT-proBNP do 3464 ng/L. Po kolejnej redukcji dawki do 150 mg/dziennie, obserwowano ponowną poprawę – LVEF wzrosła do 62%, a NT-proBNP zmniejszyło się do 849 ng/L.

Pacjent #4, 82-letni mężczyzna przyjmujący VEN przez ponad 8 lat w dawce do 187,5 mg/dziennie, zgłosił się z ciężką niewydolnością serca, wysiękami opłucnowymi, obrzękami, niewydolnością nerek i masywnym wzrostem NT-proBNP (22 743 ng/L, norma dostosowana do wieku <450 ng/L). Badanie echokardiograficzne wykazało rozstrzeń lewej komory ze znacznie zmniejszoną LVEF (20%) i upośledzonym GLS. Koronarografia wykluczyła istotną chorobę wieńcową. Po zmniejszeniu dawki VEN do 75 mg/dziennie, przy ostatniej wizycie kontrolnej pacjent był bezobjawowy, z dwupłaszczyznową LVEF 56% i normalizacją NT-proBNP (227 ng/L).

Pacjent #5, 87-letni mężczyzna z chorobą wieńcową, po wcześniejszej rewaskularyzacji i implantacji rozrusznika serca z powodu bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia (Mobitz), przyjmował VEN 150 mg/dziennie przez 4,3 roku. Rozwinął pogarszającą się niewydolność serca lewej komory ze spadkiem LVEF do 37% i znacznym przerostem lewej komory. Po zmniejszeniu dawki VEN do 75 mg/dziennie, nastąpiła poprawa odkształcenia lewej komory i NT-proBNP, a objawy dekompensacji serca ustąpiły.

Czy mechanizmy kardiotoksyczności VEN są zależne od dawki?

Najważniejszym odkryciem było to, że u wszystkich pięciu pacjentów nastąpiła znaczna poprawa lub całkowite ustąpienie objawów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu VEN, co jest istotnym formalnym kryterium prawdopodobnego związku przyczynowego w standaryzowanej ocenie podejrzewanych działań niepożądanych leków (“positive dechallenge”).

Zgodnie z mechanizmem działania VEN, wiele znanych działań niepożądanych wydaje się być związanych z katecholaminami. Dlatego nie jest zaskakujące, że opisano kilka sercowych działań niepożądanych związanych z VEN, od częstego nadciśnienia (36%) do rzadkich przypadków niewydolności serca i zespołu Takotsubo. VEN może również powodować znaczny wzrost katecholamin lub metanefryny, co może naśladować guz chromochłonny. Biorąc pod uwagę mechanizm działania SNRI i rolę katecholamin w kardiotoksyczności, można założyć przynajmniej częściową zależność kardiotoksyczności VEN od dawki.

Kardiotoksyczność VEN wydaje się być częściowo zależna od dawki, co sugeruje, że redukcja dawki może być wystarczająca do zminimalizowania sercowych działań niepożądanych. W czterech z pięciu przedstawionych przypadków zaobserwowano znaczną poprawę lub całkowitą remisję po co najmniej 50% redukcji dawki VEN. W jednym przypadku wykonano genotypowanie CYP2D6 i CYP2C19, jednak wyniki nie dostarczyły wyjaśnienia dla kardiotoksyczności związanej z VEN, co sugeruje, że obecnie nie ma roli dla testów farmakogenetycznych w klinicznie użytecznych przewidywaniach kardiotoksyczności związanej z VEN.

Zakładając częściową zależność kardiotoksyczności VEN od dawki, ważna jest rola stężeń VEN w surowicy. Stężenia te zależą głównie od dawki, aktywności wątrobowych enzymów cytochromu P450 i funkcji nerek. VEN jest eliminowany poprzez metabolizm wątrobowy do głównego aktywnego metabolitu, O-desmetylo-VEN, z następnym dalszym metabolizmem z udziałem podtypów enzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Wydalanie z moczem stanowi około 45% eliminacji VEN i jego aktywnego metabolitu, więc dawka VEN powinna być zmniejszona o 50%, jeśli klirens kreatyniny jest poniżej 30 mL/min.

Należy podkreślić, że żaden z pięciu pacjentów z kardiotoksycznością spowodowaną przez VEN nie miał oznaczonych poziomów leku przez swoich lekarzy prowadzących, co sugeruje niedostateczne wykorzystanie terapeutycznego monitorowania leków (TDM) w dawkowaniu VEN. Autorzy badania podkreślają, że TDM dla VEN jest prawdopodobnie skutecznym środkiem zapobiegania kardiotoksyczności związanej z VEN.

Jak zadbać o monitorowanie i bezpieczeństwo pacjentów?

W porównaniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), takie jak wenlafaksyna, wydają się być bardziej kardiotoksyczne. Podczas gdy SSRI mogą powodować głównie wydłużenie QTc, co rzadko może prowadzić do torsades de pointes, migotania przedsionków, bradykardii i czasami niedociśnienia, SNRI nie tylko wywołują wydłużenie QTc, ale także indukują nadciśnienie przy wyższych dawkach, potencjalnie prowadząc do przerostu lewej komory, zwiększonej liczby arytmii, a nawet odwracalnej niewydolności serca i kardiomiopatii przerostowej.

Oprócz genetycznych przyczyn kardiomiopatii przerostowej i rozstrzeniowej, przy ocenie pacjentów z niewydolnością serca należy zawsze brać pod uwagę inne rzadkie przyczyny. Te odwracalne etiologie obejmują guz chromochłonny, akromegalię i nadczynność tarczycy, a także stosowanie leków kardiotoksycznych, takich jak antracykliny. Jeszcze rzadsze przyczyny niewydolności serca obejmują kardiomiopatię hipokalcemiczną. Jedną z najczęściej niedoszacowanych przyczyn odwracalnej kardiomiopatii jest kardiomiopatia wywołana arytmiami, która może manifestować się u pacjentów z tachykardią zatokową, tachyarytmicznym migotaniem przedsionków i częstymi przedwczesnymi zespołami komorowymi.

Na podstawie przeprowadzonej analizy autorzy zalecają regularne badania kardiologiczne u pacjentów przyjmujących VEN, w tym ocenę ciśnienia krwi, coroczne EKG, echokardiografię w przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych lub nieprawidłowości w EKG oraz pomiar poziomów NT-proBNP. Takie podejście umożliwia wczesne wykrycie objawów kardiotoksyczności związanej z VEN i niezbędne dostosowanie terapii. Dla pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym – tych ze znaną chorobą serca, nadciśnieniem lub udowodnioną genetyczną predyspozycją do wolnego metabolizmu VEN – należy rozważyć alternatywne leki przeciwdepresyjne o niższym potencjale kardiotoksycznym, takie jak SSRI lub atypowe leki przeciwdepresyjne.

Wyniki tej retrospektywnej analizy przypadków sugerują, że VEN może wykazywać znaczącą, choć odwracalną kardiotoksyczność, szczególnie gdy jest stosowana długoterminowo i bez monitorowania stężenia w surowicy. Zaobserwowane zmiany sercowo-naczyniowe podkreślają konieczność indywidualizacji terapii i ścisłego nadzoru nad stężeniami VEN w surowicy oraz objawami kardiotoksyczności. Priorytetowe traktowanie bezpieczeństwa pacjenta i promowanie dostosowanych podejść terapeutycznych są niezbędne do zminimalizowania ryzyka sercowo-naczyniowych działań niepożądanych.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza retrospektywna wykazała przypadki kardiotoksyczności związanej ze stosowaniem wenlafaksyny u pięciu pacjentów w wieku 51-87 lat, przyjmujących lek w dawkach 150-375 mg/dzień. U pacjentów zaobserwowano różnorodne objawy kardiologiczne, w tym kardiomiopatię przerostową, niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, migotanie przedsionków oraz nadciśnienie tętnicze. Kardiotoksyczność VEN okazała się być częściowo zależna od dawki, a wszystkie objawy były odwracalne po redukcji dawki lub odstawieniu leku. Badanie podkreśliło znaczenie regularnego monitorowania kardiologicznego pacjentów, w tym kontroli ciśnienia krwi, wykonywania EKG oraz echokardiografii w przypadku wystąpienia objawów. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których warto rozważyć alternatywne leki przeciwdepresyjne o niższym potencjale kardiotoksycznym.