Interakcje wenlafaksyny i bupropionu – wyniki modelowania farmakokinetycznego

Metodyka badania naukowego

Badanie oparte jest na symulacji komputerowej z wykorzystaniem fizjologicznie opartego modelowania farmakokinetycznego (PBPK), w celu oceny interakcji między lekami: wenlafaksyną (VEN) i bupropionem (BUP). Zastosowano oprogramowanie PK-Sim® i MoBi® w wersji 9.1 jako część Open Systems Pharmacology Suite. Model został zbudowany na podstawie systematycznego przeglądu literatury dotyczącej parametrów anatomicznych, fizykochemicznych i specyficznych dla leków, opisujących absorpcję, dystrybucję, metabolizm i eliminację VEN, jej aktywnego metabolitu O-desmethylwenlafaksyny (ODV), a także BUP i jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropion – OHB, treohydrobupropion – THB i erytrohydrobupropion – EHB). Modele zostały zwalidowane przy użyciu danych z badań farmakokinetycznych oraz rzeczywistych stężeń osoczowych z bazy danych KONBEST.

Kto był badany?

W symulacjach uwzględniono dane demograficzne pacjentów z bazy KONBEST, którzy otrzymywali jednocześnie VEN i BUP, bez innych leków mogących wpływać na metabolizm VEN. Pacjenci przyjmujący silne inhibitory CYP2D6 (paroksetynę, fluoksetynę, cynakacet) oraz inhibitory CYP2C19 (ezomeprazol, pantoprazol) zostali wykluczeni z analizy. Populację podzielono na dwie grupy wiekowe: młodszych (18-64 lat) i starszych (≥65 lat). Do weryfikacji modelu wykorzystano stężenia minimalne (C_tr) VEN i ODV od 57 pacjentów młodszych i 13 pacjentów starszych. Symulowano kombinację 225 mg VEN z 150 lub 300 mg BUP w obu grupach wiekowych. Dodatkowa symulacja obejmowała jednoczesne stosowanie itrakonazolu (ITRA) jako silnego inhibitora CYP3A4, aby ocenić potencjalne efekty wielolekowej interakcji.

Opis badania

Celem badania było opracowanie modelu PBPK umożliwiającego symulację interakcji między VEN a BUP, z uwzględnieniem ich aktywnych metabolitów oraz różnic związanych z wiekiem pacjentów. VEN jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, metabolizowanym głównie przez CYP2D6 do aktywnego metabolitu ODV. BUP, inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy, wraz ze swoimi metabolitami ma zdolność inhibicji CYP2D6 bez ulegania metabolizmowi przez ten enzym. Ta interakcja ma szczególne znaczenie, ponieważ połączenie tych leków jest stosunkowo częste w praktyce klinicznej.

W modelu PBPK uwzględniono konkurencyjną inhibicję CYP2D6 przez BUP i jego metabolity. Protokół dawkowania w symulacji obejmował 4 dni podawania samej VEN (225 mg dziennie), a następnie dodanie BUP (150 lub 300 mg dziennie) przez 14 dni. Moc predykcyjna modelu interakcji została oceniona przy użyciu C_tr VEN, ODV i aktywnej cząsteczki (AM, suma stężeń VEN i ODV) z bazy KONBEST. Do oceny efektu jednoczesnego podawania BUP wykorzystano zmianę AUC dla VEN, ODV i AM, porównując symulowane AUC z mediany czwartego dnia z symulowanym AUC z mediany 18. dnia.

Dodatkowo przeprowadzono symulację scenariusza, w którym do kombinacji 300 mg/d BUP i 225 mg/d VEN dodano ITRA w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 7 dni, aby zbadać efekt inhibicji zarówno CYP2D6, jak i CYP3A4 na farmakokinetykę VEN. Porównano również wyniki symulacji PBPK z kalkulatorem interakcji wielolekowych (MDDIcalc) z bazy danych SCHOLZ (SDB), aby ocenić jego przydatność w przewidywaniu zmian AUC w kontekście interakcji wielolekowych.

Wyniki

Opracowane modele PBPK dla VEN i BUP wykazały dobrą zdolność predykcyjną z niskim błędem predykcji dla stężeń osoczowych i parametrów farmakokinetycznych. Model DDI dokładnie odzwierciedlał potencjał inhibicyjny BUP, OHB, THB i EHB wobec CYP2D6 na metabolizm VEN do ODV, co potwierdzały proporcje C_tr VEN, ODV i AM mieszczące się w 5-95 percentylu modelu.

Symulacje wykazały, że po rozpoczęciu podawania BUP stężenie VEN wzrasta, podczas gdy stężenie ODV jest zmniejszone. Interesująco, stężenie AM pozostaje stabilne przez cały przebieg leczenia, niezależnie od wieku pacjentów i dawki BUP (150 mg lub 300 mg). W przypadku młodszych pacjentów leczonych jednocześnie 150 mg BUP, model PBPK wykazał dobrą moc predykcyjną z niewielkim niedoszacowaniem C_tr (<20%).

Porównanie mediany C_tr starszych i młodszych pacjentów pokazało, że stężenia są wyższe u starszych pacjentów niezależnie od dawki BUP. Model PBPK przewiduje około 30% wyższe C_tr u starszych pacjentów niezależnie od dawki BUP. Współczynnik metaboliczny (MR_ODV/VEN) jest o 25% niższy u starszych pacjentów po podaniu 150 mg BUP, podczas gdy pozostaje stały po podaniu 300 mg BUP.

W porównaniu z młodszymi pacjentami, AUC dla VEN, ODV i AM jest wyższe u pacjentów starszych. Jednak tempo wzrostu AUC przy jednoczesnym podawaniu BUP pozostaje stabilne niezależnie od dawki u starszych pacjentów. AUC dla AM u starszych pacjentów po podaniu 150 i 300 mg BUP jest o około 17% wyższe niż u młodszych pacjentów, a bez jednoczesnego podawania BUP jest o 15% wyższe. MR_AUC jest nieznacznie zmniejszony u osób starszych. Jednoczesne podawanie bupropionu prowadzi również tylko do nieistotnego zmniejszenia MR_AUC o 14%, bez żadnej zmiany przy zwiększeniu dawki BUP.

W przypadku symulacji z ITRA krzywe stężenia osoczowego wskazują, że podczas wielolekowej interakcji z ITRA i BUP, stężenie AM wzrasta. Szczególnie u starszych pacjentów AM przekracza zakres terapeutyczny, co wiąże się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych. Ekspozycja (AUC) na VEN i ODV wzrasta o około 12% w porównaniu z interakcją tylko z BUP, zarówno u młodszych, jak i starszych pacjentów.

Kalkulator MDDIcalc wskazał, że nie ma wpływu na AUC dla AM w kontekście interakcji z BUP i nie zaleca żadnej modyfikacji dawki. Natomiast dla interakcji wielolekowej VEN/BUP/ITRA, MDDIcalc obliczył wzrost AUC dla AM o 51%, a dla interakcji VEN/ITRA obliczył zmianę AUC dla VEN o około +24%.

Wnioski

Badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie BUP i VEN prowadzi do wzrostu stężenia VEN i spadku ODV, ale ogólna ekspozycja na aktywną cząsteczkę (AM) pozostaje praktycznie niezmieniona. To sugeruje, że efekt terapeutyczny VEN nie jest istotnie zmieniony przez jednoczesne stosowanie BUP, a modyfikacja dawki VEN nie jest konieczna, co jest zgodne z informacjami zawartymi w ulotce leku.

Starsi pacjenci wykazują nieco wyższe stężenia VEN, ODV i AM w porównaniu z młodszymi pacjentami, ale wzrost AUC podczas jednoczesnego stosowania BUP pozostaje stabilny niezależnie od dawki. Oznacza to, że redukcja dawki BUP ze względu na wiek nie wydaje się konieczna.

Symulacja z dodatkowym inhibitorem CYP3A4 (ITRA) wskazuje, że ekspozycja na VEN i ODV wzrasta o około 12% w porównaniu z interakcją tylko z BUP, co może prowadzić do przekroczenia zakresu terapeutycznego, szczególnie u starszych pacjentów. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki VEN lub zmiana leku przeciwgrzybiczego.

Opracowany model PBPK może być cennym narzędziem do przewidywania interakcji między VEN a BUP i optymalizacji terapii dla indywidualnych pacjentów, szczególnie w kontekście polipragmazji i starzenia się populacji. Monitorowanie stężeń leków (TDM) jest nadal zalecane przy jednoczesnym stosowaniu, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta i szybko przeciwdziałać wzrostowi AM, który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.

Porównanie między kalkulatorem MDDIcalc a modelowaniem PBPK pokazuje, że oba podejścia mogą być użyteczne w przewidywaniu zmian w ekspozycji na leki podczas interakcji, chociaż mogą dawać różne wyniki w złożonych scenariuszach interakcji. MDDIcalc oferuje prostsze podejście do efektywnego przewidywania zmian AUC, podczas gdy modelowanie PBPK umożliwia integrację aktywnych metabolitów i nieliniowych procesów farmakokinetycznych, a także indywidualizację symulacji w oparciu o demografię pacjenta.

Oprócz polimorfizmów CYP (zwłaszcza 2D6, 2C19 i 2B6) i UGT, czynniki takie jak niewydolność nerek i wątroby są istotne dla indywidualnej oceny klinicznej i powinny być uwzględnione w dalszym rozwoju modelu PBPK, ponieważ nie były one brane pod uwagę podczas zbierania danych KONBEST.

Podsumowanie

Badanie wykorzystujące modelowanie farmakokinetyczne PBPK analizowało interakcje między wenlafaksyną (VEN) a bupropionem (BUP) u pacjentów młodszych (18-64 lat) i starszych (≥65 lat). Główne ustalenia:

– Jednoczesne stosowanie BUP i VEN powoduje wzrost stężenia VEN i spadek ODV (metabolitu), ale całkowita ekspozycja na substancję aktywną pozostaje stabilna
– U starszych pacjentów obserwowano około 30% wyższe stężenia minimalne, niezależnie od dawki BUP
– Dodanie itrakonazolu (inhibitora CYP3A4) zwiększa ekspozycję na VEN i ODV o 12%, co może prowadzić do przekroczenia zakresu terapeutycznego
– Modyfikacja dawki VEN nie jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu z BUP
– Zaleca się monitorowanie stężeń leków podczas terapii łączonej, szczególnie u osób starszych

Bibliografia

Luecht Ulrich Ruben, Scholz Wolfgang, Geiben Ann-Kathrin, Haen Ekkehard and Hempel Georg. Physiologically Based Pharmacokinetic Model of CYP2D6 Associated Interaction Between Venlafaxine and Strong Inhibitor Bupropion—The Influence of Age-Relevant Changes and Inhibitory Dose to Classify Therapeutical Success and Harm. Pharmaceutics 2025, 17(2), 36-46. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17020179.